Comunicação entre vírus

No texto de hoje vou falar sobre um trabalho publicado em janeiro de 2017 que tem como tema principal a interação de vírus (bacteriófagos) com seus hospedeiros (bactérias). O trabalho teve início quando os autores resolveram procurar por moléculas bacterianas que serviriam de alerta para presença dos vírus, já que a hipótese original era que bactérias infectadas poderiam liberar algum tipo de sinalizador no meio que serviria como aviso para bactérias não infectadas de que haveriam vírus por ali. Depois dos primeiros experimentos foi visto que estas supostas moléculas bacterianas não existiam neste contexto, mas algo ainda mais surpreendente foi encontrado! Resolvi escrever sobre isto por dois motivos: primeiro porque o trabalho é muito interessante e gera novas ideias para quem gosta de vírus e biologia em geral, e segundo porque ele não é tão diferente do que tenho feito ultimamente em um dos meus projetos (guardadas as proporções dos modelos utilizados e hipóteses).

Então antes de qualquer coisa: vocês devem ter reparado que mencionei acima a busca por moléculas bacterianas que serviriam para transmitir avisos entre elas. Em outras palavras, um sistema de comunicação química entre microrganismos. Comunicação pode ser definida como “… troca de informação por fala, escrita, ou uso de outro meio[1], então se uma bactéria envia sinais moleculares para avisar outra sobre alguma situação está havendo algum tipo de comunicação entre elas. Comunicação entre microrganismos pode até parecer um fenômeno difícil de acreditar, mas ocorre em vários grupos de bactérias e é chamado de quorum sensing. O quorum sensing bacteriano regula processos cooperativos diversos como produção de luz em simbiontes, migração de bactérias aquáticas, formação de biofilme, produção de fatores de virulência, secreção de enzimas e até mesmo proteção contra bacteriófagos [2,3]. De uma forma bem simplificada, o quorum sensing funciona assim: pequenas moléculas são produzidas e secretadas pelas bactérias, indo para meio ambiente e sendo difundidas, degradadas ou reabsorvidas por elas. Quanto mais bactérias presentes mais moléculas sinalizadoras são produzidas ao mesmo tempo, o que aumenta a chance delas serem reabsorvidas em grande quantidade. Quando estas moléculas atingem uma concentração crítica dentro das células elas passam a ativar (ou desativar) funções celulares que regulam os processos mencionados acima [2]. Então de uma forma geral o quorum sensing bacteriano permite que bactérias ajustem seu comportamento de acordo com a densidade populacional de suas comunidades, sincronizando respostas biológicas de acordo com o número de indivíduos presentes.

Voltando agora para o assunto do artigo mencionado no primeiro parágrafo: no trabalho foram utilizadas bactérias da espécie Bacillus subtilis e o bacteriófago phi3T (Figura 1), capaz de infectá-las. Estas bactérias são utilizadas em laboratórios (de modelo experimental para bactérias gram positivas a doadoras de genes para milho transgênico resistente à seca) e são encontradas na natureza como parte da microbiota do solo e do intestino humano [4]. Já estes vírus são conhecidos há muito tempo, possuem aquela estrutura complexa tradicional de muitos bacteriófagos (Figura 1) e quando infectam uma bactéria podem tomar dois caminhos distintos: lise ou lisogenia [5]. A lise é o resultado de uma infecção produtiva onde o vírus encontra seu alvo, injeta seu genoma na célula, passa por todas as etapas necessárias de replicação e termina destruindo a célula infectada para liberação de várias partículas virais. Já a lisogenia ocorre quando o vírus encontra seu alvo, injeta seu genoma na célula e, ao invés do genoma passar pelas etapas necessárias para produção de novos vírus, ele é inserido no genoma bacteriano e passa a fazer parte do material genético do hospedeiro. Quando a lisogenia ocorre a célula bacteriana não morre e novos vírus não são produzidos, então a bactéria pode continuar se multiplicando dando origem a novas bactérias que carregam o genoma do vírus. Após varias gerações ou certos estímulos, como stress ambiental ou falta de nutrientes, o DNA viral inserido no genoma bacteriano pode ser reativado para dar inicio a infecções líticas. A regulação destes processos (tanto lise/lisogenia quanto reativação de lisogênicos) não é completamente conhecida ainda, e decisões probabilísticas influenciadas pelo estado nutricional da célula e número de partículas são consideradas importantes [6].

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Figura 1: Imagens e representações esquemáticas do vírus phi3T (A e B) e da bactéria Bacillus subtilis (C a E). Em A uma representação esquemática da morfologia da partícula viral e em B uma imagem de microscopia eletrônica mostrando algumas partículas reais. Em C colônias de B. subtilis (cada uma com poucos milímetros de diâmetro). Em D B. subtilis corados pela coloração de gram (a barra de escala representa 0.00001 metros).  Em E uma imagem de microscopia eletrônica mostrando o corte de um B. subtilis (a barra de escala representa 0.0000002 metros).

Créditos das imagens:

A) http://viralzone.expasy.org/all_by_protein/790.html

B) https://www.unil.ch/dmf/en/home/menuinst/research-units/moreillon/former-collaborators/vladimir-lazarevic.html

C)https://en.wikipedia.org/wiki/Bacillus_subtilis#/media/File:Bacillus_subtilis_colonies.jpg

D) https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=49528

E) https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=4487608

Para procurar por moléculas de comunicação entre bactérias os pesquisadores infectaram culturas de Bacillus subtilis com phi3T, esperaram algumas horas e depois filtraram as culturas. Fazendo isto eles removeram todas as bactérias e todos os vírus presentes, ficando apenas com o meio de cultura condicionado (contendo pequenas moléculas produzidas durante a interação do vírus com o hospedeiro). Este meio condicionado foi então adicionado a novas culturas de bactérias com vírus, e o que se viu foi que ele protegia as células bacterianas da infecção (havia mais células vivas nas culturas com meio condicionado do que nas culturas controle). Outros experimentos mostraram que o componente do meio condicionado responsável pela proteção das bactérias era um pequeno peptídeo (molécula proteica), e que as bactérias protegidas estavam passando por infecções lisogênicas no lugar de infecções líticas. Ou seja: de alguma forma bactérias infectadas liberam peptídeos que, ao serem absorvidos por bactérias não infectadas, as protegem de uma infecção lítica (e consequentemente da morte) por favorecer o acontecimento de infecções lisogênicas [7,8]. A princípio isto pode parecer exatamente o que se estava procurando (sinais de perigo emitidos por células infectadas), mas a grande surpresa foi a origem deste pequeno peptídeo que favorece as infecções lisogênicas. Ao se buscar pela origem do peptídeo descobriu-se que ele não era bacteriano, mas sim codificado pelo próprio vírus!

O fago phi3T já era conhecido há mais de 40 anos mas até então não havia sido completamente sequenciado (o que mostra o tão pouco que sabemos sobre vírus, mesmo dos que já conhecemos há muito tempo). Neste trabalho o genoma foi sequenciado, resultando em uma sequência de 128.000 bases (A-T-C-G, componentes do DNA) com um total de 201 genes preditos. Utilizando bioinformática, os pesquisadores descobriram que três destes 201 genes possuíam peptídeo-sinal (indicação que seus produtos são secretados ou localizados na membrana), e dentre estes três um era semelhante a um gene usado em quorum sensing de Bacillus. Este gene codifica uma proteína que quando processada resulta em um pequeno peptídeo com a sequência de aminoácidos SAIRGA (serina-alanina-isoleucina-arginina-glicina-alanina, componentes de proteínas). Análises de espectrometria de massa mostraram que o peptídeo SAIRGA é encontrado em grande quantidade em amostras infectadas, e quando ele foi sintetizado e adicionado a culturas de bactérias infectadas se mostrou que ele é o responsável por favorecer a lisogenia protegendo as bactérias de lise e morte de forma dose-dependente [8]. Resumindo: durante uma infecção de Bacillus por phi3T um pequeno peptídeo de sequencia SAIRGA codificado pelo genoma viral é produzido e se acumula no meio. Ao atingir doses elevadas, ele atua favorecendo o desenvolvimento de infecções lisogênicas, influenciando então na “decisão” viral entre lise ou lisogenia. De uma certa forma ele serve como um meio de comunicação entre gerações passadas com a geração atual de vírus, deixando claro que já houveram muitas infecções líticas e morte bacteriana no passado. Por causa desta influencia na decisão entre lise e lisogenia, o peptídeo foi chamado de arbitrum (palavra em latim que significa decisão).

Análises mais detalhadas do mecanismo por trás da comunicação por arbitrum mostraram que ele depende de três genes virais. Um que codifica o peptídeo arbitrum (aimP); outro que codifica uma proteína que se liga ao arbitrum e que também é  capaz de se ligar ao DNA viral (aimR) se não estiver com arbitrum por perto; e um terceiro gene (aimX) que é ativado quando aimR está ligado ao DNA. O que acontece em uma infecção então é: aimR é produzido e por não existir arbitrum no interior da célula ela se liga ao DNA viral e ativa o gene aimX (que tem como função inibir a lisogenia ou promover infecções líticas). O gene aimP também é produzido, secretado e no exterior das células o peptídeo arbitrum vai se acumulando. Então durante os primeiros ciclos de infecção arbitrum vai se acumulando e existe uma tendência para que ocorram infecções líticas por causa da atividade de aimX. Entretanto, com o passar do tempo a quantidade de arbitrum atinge níveis críticos que passam a se ligar a aimR o fazendo soltar do DNA viral, o que inibe a produção de aimX e consequentemente inibe a tendência em ocorrer infecções líticas [8]. A partir deste momento, quando muito arbitrum está presente no meio e muitas bactérias já morreram, a tendência passa a ser infecções lisogênicas, o que não mata mais bactérias e garante que a população de hospedeiros não seja extinta (nem a população do vírus, que permanece inserido no genoma bacteriano). Foi mostrado que o sistema descrito acima não é o único determinante para decisão entre lise e lisogenia, já que a taxa de lisogenia é de 18% sem arbitrum e passa a ser de 48% com ele. Portanto, o sistema serve para otimizar esta decisão de acordo com a quantidade de infecções passadas, mas ainda depende de fatores estocásticos (aleatórios) e outros ainda desconhecidos.

Este é o primeiro sistema de comunicação entre vírus descrito. Não é difícil imaginar as pressões seletivas que o fizeram surgir evolutivamente. Primeiramente os genes envolvidos se assemelham a sistemas de comunicação entre os hospedeiros do vírus, então existe a chance de terem sido adquiridos por transmissão gênica horizontal e modificados (apesar de poderem ter aparecido independentemente também, o que não é raro, como no caso de sistemas mais complexos como olhos em animais [9]). Quando uma população susceptível de hospedeiros é encontrada, um vírus se beneficia ao infectar e matar estes hospedeiros eficientemente, deixando uma grande quantidade de progênie. Entretanto, se todos os hospedeiros forem mortos, existe a chance do vírus também se extinguir caso não existam outras populações susceptíveis por perto. Sinais que mostrem para o vírus que já houve muita morte de hospedeiros por perto e que ao mesmo tempo limitem a destruição causada pelas infecções podem ajudar a manter os hospedeiros (e consequentemente os vírus) vivos. No caso do sistema arbitrum o que acontece é que uma população viral com tendência a infecções líticas passa a ter tendências lisogênicas quando já houve muita morte de hospedeiros no passado, tornando o vírus dormente e deixando a população de hospedeiros se recuperar antes dos próximos eventos líticos.

Análises de bioinformática encontraram sistemas similares ao sistema arbitrum em 112 outros vírus, todos também relacionados a bactérias do gênero Bacillus, cada um com sua sequencia peptídica única. Ou seja: cada vírus tem seu próprio peptídeo para comunicação o que torna os sinais específicos, como se cada um estivesse transmitindo em frequências diferentes e só captando o que foi emitido por seus similares. O fato deste sistema não ter sido encontrado em outros vírus não significa que eles não possuam formas de comunicação. Significa apenas que os sistemas podem ser diferentes e portanto precisam ser procurados com mais cuidado. Moléculas pequenas como o arbitrum são normalmente perdidas nos métodos tradicionais de análises biológicas, e os vírus possuem uma quantidade enorme de material genético com função ainda desconhecida [10]. Então é muito provável que novos sistemas de comunicação serão encontrados no futuro no meio de toda esta matéria negra viral (sequências com função desconhecida). Sistemas estes que regulem os processos de lise ou lisogenia e também muitos outros processos não relacionados a eles, em vírus ambientais, bacteriófagos e até mesmo em vírus que causam doenças em humanos.

As possíveis aplicações para o conhecimento de sistemas de comunicação viral são muitas. No caso de bacteriófagos existe a possibilidade de se modular a frequência de lise ou lisogenia, e isto pode ser explorado em processos biotecnológicos que usem fagos e até mesmo para saúde. Por exemplo: este tipo de comunicação pode ser utilizado para se otimizar ou controlar processos de fagoterapia (uso de fagos para tratamento de doenças bacterianas, seja em pacientes ou em produtos). Vírus mutantes com aplicação biotecnológica podem ser produzidos com sistemas de comunicação modificados ou deletados, resultando em vírus com atividades biológicas alteradas.  Existe também a possibilidade de doenças virais humanas serem controladas por mecanismos similares, como em casos onde a quantidade de células mortas por ciclos anteriores possa ser “sentida” através mediadores químicos virais, regulando a forma em como o vírus vai se comportar nos próximos ciclos de infecção. Ou até mesmo a regulação de processos que envolvam decisão entre infecções produtivas e a integração de HIV (quando o vírus insere seu genoma em células humanas, de forma parecida com a lisogenia de fagos) ou a latência de Herpesvirus (quando o vírus fica presente nas células humanas sem se replicar, podendo reaparecer anos depois). Caso existam sistemas de comunicação viral envolvidos nestes processos o potencial biotecnológico e clínico é enorme, e seu estudo resultaria em melhor entendimento das doenças e em novos métodos para tratamento. Afinal sistemas de comunicação quando conhecidos podem ser explorados, e problemas de comunicação quando gerados trazem complicações para quem está se comunicando [11].

O que acharam do texto? Dúvidas, críticas ou sugestões? Comentem abaixo que responderemos!

Referências:

[1] https://www.google.fi/webhp?sourceid=chrome-instant&ion=1&espv=2&ie=UTF-8#q=communication

[2] https://academic.oup.com/femsre/article-lookup/doi/10.1093/femsre/fuw038

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3624510/

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Bacillus_subtilis

[5] http://viralzone.expasy.org/all_by_protein/790.html

[6] http://www.nature.com/nrmicro/journal/v13/n10/full/nrmicro3527.html

[7] http://www.nature.com/news/do-you-speak-virus-phages-caught-sending-chemical-messages-1.21313

[8] http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21049.html

[9] https://www.amazon.co.uk/Climbing-Mount-Improbable-Richard-Dawkins/dp/0141026170

[10] https://elifesciences.org/content/4/e08490

[11] https://en.wikipedia.org/wiki/Communication_Breakdown

Sofrimento animal e a linha tênue entre o que é ético e o que é conveniente para nós humanos

Antes de tudo desculpem pelo texto grande! Comecei a escrevê-lo com o foco na questão da Santa Cruz (contada no parágrafo abaixo) e depois achei melhor aproveitar o tema para expandir as discussões sobre ele. Então tenham paciência e leiam até o fim!

Em maio, uma notícia me chamou a atenção: a empresa americana Santa Cruz Biotech (http://www.scbt.com/) foi multada em 3,5 bilhões de dólares acusada de violações dos direitos dos animais [1,2]. Quem não está acostumado com certas áreas de pesquisa deve estar se perguntando: o que uma empresa de biotecnologia tem a ver com violação de direitos dos animais? A resposta neste caso está na produção de anticorpos. Como parte do sistema imunológico, os anticorpos são moléculas cuja função é reconhecer e se ligar a alvos específicos, tornando estes alvos então neutralizados e/ou marcados para etapas posteriores da resposta imune. A alta especificidade das porções variáveis dos anticorpos aliada a suas porções conservadas os tornam bastante úteis em pesquisa, já que alvos específicos podem ser reconhecidos pela primeira e os anticorpos contra este alvo especifico são reconhecidos pela segunda (quem estiver interessado em maiores detalhes pode dar uma olhada na Figura 1 abaixo).

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Figura 1: Em (a) uma representação esquemática de um anticorpo mostrando suas duas porções variáveis (variable region) responsáveis pela detecção do antígeno e sua porção conservada (constant chain). Em (b) uma representação de como os anticorpos podem ser utilizados em pesquisa. O antígeno, representado em verde, é reconhecido pelas porções variáveis de um anticorpo específico produzido contra ele. A presença do complexo antígeno-anticorpo é reconhecida por um segundo anticorpo capaz de reconhecer a porção conservada do primeiro. Este segundo anticorpo carrega um marcador em sua própria porção conservada, responsável por emitir algum tipo de sinal mostrando que o complexo [antígeno desejado + anticorpo primário] estava presente (ou nada é detectado, mostrando que não havia o antígeno desejado ali). Em (c) um exemplo prático mostrando células com DNA corado de vermelho e proteínas virais detectadas por um anticorpo que emite luz verde. O quadro da esquerda mostra células não infectadas (sem vírus, logo sem emissão de luz verde) enquanto o da direita mostra células infectadas (com a presença do vírus detectada indiretamente pela luz verde emitida pelo anticorpo secundário que reconheceu o anticorpo primário que estava ligado ao vírus).

Os anticorpos são comumente utilizados em vários tipos de pesquisa e aplicações: determinação da localização celular de proteínas (da própria célula ou não, como na Figura 1c) ; detecção de proteínas em amostras diversas (como por exemplo para diagnósticos) ; neutralização de alvos específicos e muitas outras aplicações. Os anticorpos utilizados em pesquisa podem ser policlonais (anticorpos diferentes que reconhecem um mesmo antígeno) ou monoclonais (anticorpos idênticos que reconhecem o mesmo antígeno), cada um com suas vantagens e desvantagens em relação a aplicações. As formas tradicionais de se produzir estes tipos de anticorpos diferem entre si, mas em ambos os casos animais de laboratório (normalmente camundongos, ratos, coelhos e bodes) precisam ser inoculados com o antígeno para o qual os anticorpos deverão se ligar. Depois da inoculação os animais precisam ser mantidos nos laboratórios tempo suficiente para que a resposta imune ocorra [3]. Durante este tempo os animais normalmente recebem mais doses do antígeno e passam por coleta de soro periódica, sendo que o processo completo pode durar meses [4].  As empresas que produzem anticorpos precisam então lidar com a preparação de antígenos, manutenção de animais (inoculados ou não) e seu sacrifício para obtenção do produto final. Não são tarefas fáceis, existem muitas regulações a serem seguidas, e a recompensa é participar de um nicho de mercado bilionário.

O catálogo de anticorpos da Santa Cruz possui mais de 70.000 anticorpos diferentes (20.000+ monoclonais e 51.000+ policlonais) [5]. Seus produtos são utilizados por laboratórios de todo o mundo, e certamente contribuíram para o avanço de várias áreas da pesquisa básica e aplicada. Como a empresa está situada nos EUA, era de se esperar que o rigor com controle de qualidade e na atenção com as regulações relacionadas a cuidados com os animais deveriam ser grande. Mas parece que este não é o caso. Lembro-me de precisar comprar anticorpos durante meu doutorado sanduíche, e meu chefe recomendou que não utilizássemos os produtos da Santa Cruz. Pensei que era uma peculiaridade dele, mas hoje vejo que na verdade reclamações em relação à qualidade dos produtos são frequentes [6,7]. Acusações de violações dos direitos dos animais, e multas por elas, não são novas para a Santa Cruz. Existem relatos de animais encontrados doentes, com mordidas de cobras ou coiotes, de galpões cheios de animais não declarados durante as fiscalizações e até mesmo de milhares de animais desaparecendo dos registros [8,9,10]! A empresa declarou que “não admite nem nega” as violações dos direitos dos animais.

A multa recebida é a maior já dada pelo Departamento de Agricultura dos EUA para este tipo de crime, e junto com a maior divulgação do caso pode ajudar a mudar a forma anti-ética de se pensar em cortar custos para obter mais lucro. Acredito que a grande maioria de quem ficou sabendo deste caso, ou que está lendo sobre ele neste texto agora, concorda que as atitudes da empresa são um absurdo e que ela mereceu a punição. Alguns pesquisadores já consideram não comprar mais produtos da empresa, o que pode trazer problemas de reprodutibilidade em experimentos a curto/médio prazo, mas que certamente mostra uma preocupação com ética em pesquisa [1,8]. A tendência de boicotar empresas que agem fora de certos padrões éticos não é novidade e acontece em vários segmentos, como nos boicotes a marcas de roupas que supostamente usam trabalho escravo ou a chocolates que supostamente usam cacau extraído por mão de obra infantil. Mas o boicote completo a produtos gerados com o uso de animais é praticamente impossível. Claro que alguns produtos como cosméticos podem deixar de ser usados sem problemas para a população, mas outros como medicamentos ou vacinas ou procedimentos médicos são essenciais e dificilmente, imagino, alguém se recusando a usá-los porque seu desenvolvimento causou sofrimento a animais de laboratório.

Após ler sobre o caso da Santa Cruz resolvi escrever aqui questionando até onde é “correto” causar sofrimento para um animal em troca de vantagem para um humano. Quando o assunto é uso de animais em pesquisa as opiniões divergem muito, indo de pessoas que defendem o uso indiscriminado de animais tendo como justificativa um bem maior para a humanidade até pessoas que são totalmente contra a despeito dos benefícios. Como não existe uma resposta correta neste caso, irei deixar aqui a minha opinião. Meu ponto de vista é que animais são necessários sim para pesquisa, ou em outras palavras: concordo em trocar o sofrimento de animais não humanos por informações que nos ajudem a compreender sistemas biológicos. Mas com uma grande ressalva: que o uso de animais seja bem planejado e bem feito. Já presenciei situações deploráveis de falta de planejamento e de controle no uso de animais em pesquisa, levando a gastos enormes de dinheiro público e a sofrimento desnecessário. Existem regulamentos e órgãos reguladores que objetivam o uso racional e a redução de sofrimento animal, que se seguidos (e se fizerem seu papel) resultam em ganho de qualidade de vida animal e dos resultados obtidos com eles.

Agora saindo do tema de animais utilizados em pesquisa e pensando de uma forma mais geral: já pararam para pensar na qualidade de vida dos vários tipos de animais usados por humanos para outros fins? Humanos têm uma péssima reputação quando consideramos a qualidade de vida de animais, sejam eles selvagens ou domesticados. Somos apontados como culpados por grandes massacres e como agentes de extinção de varias espécies. Somos naturalmente tão gananciosos e cruéis que entre a grande lista de espécies extinguidas por nós estão até mesmo nossos parentes mais próximos (outros hominídeos). De um primata onívoro sem significância na África saltamos de repente para o topo da cadeia alimentar e nossa dispersão pelo planeta trouxe uma onda de morte e destruição tão grande que o destino mais provável é que em breve nos extinguiremos também. Para quem quiser saber mais sobre nossa história e seu impacto no planeta recomendo um dos livros que mais me influenciou na vida: “Uma Breve Historia da Humanidade” escrito por Yuval Harari [11]. O autor também oferece um curso online gratuito pela plataforma Coursera e recomendo ambos (principalmente o curso, que é mais completo do que o livro) para qualquer Homo sapiens que esteja lendo este texto. Garanto que ninguém vai perder tempo lendo/ouvindo as discussões dele, que certamente mudarão a forma de ver o mundo de quem prestar atenção.

Um dos vários temas abordados pelo Harari é exatamente a qualidade de vida dos animais utilizados para satisfazer os humanos. Desde que nossa espécie começou a experimentar com uma vida sedentária e com a domesticação de plantas e animais, algumas espécies se tornaram muito numerosas. Por exemplo: Galinhas, porcos e bovinos (ou sua carne e derivados) são encontrados no mundo inteiro, e os “usamos” sem pensar muito de onde vieram e o que passaram para chegar ali. Pensando em números, vejam a Figura 2 abaixo. Em número de indivíduos existem 3,6 vezes mais animais domesticados no mundo do que humanos, e a biomassa (peso total) desses animais eh 2,3 vezes maior do que a de toda a humanidade  junta [12-14]!

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Figura 2: Estimativas da quantidade de animais no mundo. Em (a), total de indivíduos estimados para 2030. Em (b), biomassa total em toneladas.

Simplisticamente podemos pensar que esses animais estão melhores do que estariam na natureza. Vivem uma vida sem predadores (exceto quando os matamos no final, obviamente), com abrigo, alimento, com proteção a doenças e deixando um número muito maior de descendentes do que deixariam se estivessem livres. Mas não é bem assim. Mesmo provendo estes animais de tudo o que eles necessitam para ficarem vivos tempo suficiente até serem mortos para nossa conveniência, os ambientes artificiais onde eles são mantidos não fornecem os estímulos emocionais e sociais que eles necessitam para vidas plenas [12]. As condições de vida deles são miseráveis a ponto de fazer pessoas pararem de consumir produtos vindos destes animais ao presenciar parte do sistema. Espaços confinados, comida artificial, doenças degenerativas, densidades populacionais muito acima do normal, uma vida de gravidez (no caso da indústria do leite) e separação das crias constante, surtos de doenças e processos de abatimento prolongado são apenas alguns dos muitos sofrimentos aos quais eles são submetidos. Conseguimos suprir estes muitos bilhões de animais materialmente com tudo o que precisam: abrigo, comida, proteção (exceto contra nós mesmos). Mas os privamos de todas suas necessidades sociais, evolutivas e emocionais. E isto sem considerar nosso impacto para animais selvagens: seja pela morte direta através de caça ou morte indireta através de destruição de habitats ou introdução de doenças. O resultado disto tudo é sofrimento em uma escala nunca antes vista neste planeta, o que pode ser até considerado o pior crime já cometido pela humanidade [12]!

A primeira vista pode parecer contraditório pensar em uma sociedade cada vez mais atenta a valores éticos e morais permitir algo deste tipo. Mas outra característica muito importante para nós humanos é conseguir acreditar em contradições. E não estou sendo irônico, pois foi com essa habilidade que demos o passo além dos outros hominídeos e começamos a nossa dominação do mundo (novamente, leiam mais sobre isso no livro do Harari [11]). Então é perfeitamente plausível pensar em humanos completamente contra uso de animais de laboratório comendo carne com queijo em um churrasco, mesmo que o sofrimento dos bovinos que deram origem à comida deles seja igualável ou até maior do que eles querem evitar para os camundongos/coelhos/bodes/beagles/etc. A diferença está apenas no que o sofrimento resultou: alimento ou conhecimento para nossa espécie. Ou quantos de vocês começaram este texto achando um absurdo os maus tratos a animais pela Santa Cruz mas nunca pararam para pensar na vida que os animais de criação levam até serem sacrificados?

Então a mensagem final aqui é que o sofrimento animal faz parte da nossa cultura, quer que concordemos ou não. E que cada um traça uma linha (imaginária obviamente) separando o que é um absurdo do que é aceitável. Não existe uma saída fácil nem rápida, e para ser sincero a maior parte da humanidade nem deve achar que necessitamos de uma saída. Algumas pessoas acabam optando por parar de consumir qualquer produto de origem animal. Apesar de ser uma atitude “nobre”, isto não resolve o problema imediatamente. Afinal para cada um que toma esta atitude existem muitos outros Homo sapiens não se preocupando com esta questão. Sem contar que com o aumento do número de humanos no planeta a demanda de produção de alimento para suprir nossas necessidades aumentou. Consequentemente aumentou-se também a quantidade de animais domesticados e o tamanho das áreas de cultivo, resultando em mais sofrimento e mais impacto ambiental. O foco é quase sempre em produzir mais e se escuta bem pouco sobre produzir menos ou reduzir o consumo. Talvez isto seja esperado já que medidas de longo prazo não são muito bem vistas pelo sistema politico (pra que começar um projeto que vai dar resultados em 50 anos se ele não vai render votos no ano seguinte?), e políticas voltadas para redução de consumo ou controle de natalidade são impopulares. Mas algo precisa ser feito, seja pelo lado puramente voltado para ética e redução de sofrimento ou seja pelo lado mais egoísta de se querer evitar nossa extinção (se é que ainda dá tempo). Ao longo do tempo várias pessoas já chamaram a atenção para isto, e caso tivessem sido ouvidas nossa situação estaria bem melhor agora. Por exemplo, em 1959 Aldous Huxley já tratava do tema em seu livro “Regresso ao admirável mundo novo[15]. Quando o livro foi escrito a população humana era menos da metade do que é hoje, então não podemos pensar que demoramos demais a perceber o problema. Termino este texto então com as palavras dele: “Analisemos o problema da superpopulação. A quantidade sempre crescente de seres humanos pesa cada vez mais sobre os recursos naturais. O que fazer?

O que vocês acham disto tudo? Tem alguma resposta para a pergunta do Huxley? Sugestões ou querem discutir alguma coisa? Deixem comentários abaixo!


Referências:

[1]http://www.nature.com/news/us-government-issues-historic-3-5-million-fine-over-animal-welfare-1.19958
[2] https://awic.nal.usda.gov/government-and-professional-resources/federal-laws/animal-welfare-act
[3] http://ilarjournal.oxfordjournals.org/content/46/3/269.full
[4] https://www.thermofisher.com/fi/en/home/life-science/antibodies/custom-antibodies/custom-antibody-production/custom-polyclonal-antibody-production/custom-rabbit-polyclonal-antibody-production-protocols.html
[5] http://www.scbt.com/research/primary_antibodies_mammalian.html
[6] http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2016/05/23/trouble-at-santa-cruz-biotechnology
[7] https://www.glassdoor.com/Reviews/Santa-Cruz-Biotechnology-Reviews-E39955.htm
[8] http://www.newyorker.com/tech/elements/valuable-antibodies-at-a-high-cost
[9]http://www.nature.com/news/discovery-of-goat-facility-adds-to-antibody-provider-s-woes-1.12203
[10} http://www.nature.com/news/thousands-of-goats-and-rabbits-vanish-from-major-biotech-lab-1.19411
[11] Sapiens: Uma Breve História da Humanidade ; Yuval Noah Harari. http://www.ynharari.com/sapiens/short-overview/
[12] http://www.ynharari.com/ecology/articles/the-worst-crime-in-history/
[13] http://www.fao.org/docrep/005/y4252e/y4252e07.htm
[14] http://www.fao.org/english/newsroom/news/2002/7833-en.html
[15] Regresso ao Admirável Mundo Novo ; Aldous Huxley
Fonte das figuras: Wikimedia Commons (https://commons.wikimedia.org/), exceto para figura 1c (arquivo pessoal) e gráficos (feitos a partir de dados oficiais).

A vacina contra gripe é perigosa?

Resolvi sair da rotina do que pretendo divulgar e irei dedicar este próximo texto a dúvidas que tenho ouvido cada vez mais nos últimos dias. Elas giram em torno de: a vacina contra gripe (H1N1) é segura? Ela causa narcolepsia ou outros problemas de saúde? Devo me vacinar? Não prometo responder todas, mas pretendo esclarecer algumas coisas para que vocês possam construir as próprias opiniões. Vou começar então falando sobre o que este texto não vai ser. Ele não será uma revisão sobre os vírus Influenza, nem sobre as pandemias de gripe, nem sobre formas de contágio ou estágios da doença, assim como não vai ser um texto pró (ou anti) vacinação. Portanto, não vou gastar espaço aqui explicando muito sobre o que é a gripe, sua história, com o vírus funciona, etc. Existem muitas outras fontes para isto, e o foco do texto iria mudar. Vou tentar ir direto ao ponto explicando apenas o que for necessário quando precisar.

A gripe é causada pelos vírus Influenza, que pertencem à família Orthomyxoviridae. Estes vírus possuem várias peculiaridades, dentre as quais vou destacar uma que será importante para melhor compreensão do que estou abordando aqui: seu genoma segmentado. Isto significa que o material genético destes vírus não é encontrado como na maior parte dos organismos, em uma molécula única. Ele é dividido em oito segmentos individuais, cada um contendo uma parte do genoma (Figura 1). Cada segmento possui diversos subtipos e quando o vírus é montado durante uma infecção ele pode receber inúmeras combinações destes segmentos. Por exemplo: os segmentos mais conhecidos são o H (hemaglutinina) e N (neuraminidase). Existem dezesseis H (H1 a H16) e nove N (N1 a N9) descritos [1]. Um novo vírus pode receber durante sua formação qualquer H e qualquer N disponível na célula infectada, sendo chamado então pela combinação resultante (H1N1, H3N2, etc). Parando para pensar sobre isso é possível concluir que a diversidade da progênie viral (“seus descendentes”) é imensa, principalmente ao se levar em consideração todos os oito segmentos, mutações em cada um deles e o fato de que mais de um tipo de Influenza pode estar presente no mesmo organismo.

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Figura 1: Representação esquemática de um vírus Influenza, com seus oito segmentos genômicos mostrados no interior da partícula (imagem retirada do Virology Blog, ótimo local para se aprender mais sobre virologia!) e diferentes gêneros dentro da família Orthomyxoviridae, conforme definidos pelo ICTV (Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus). Referências: http://www.virology.ws/2009/09/22/the-a-b-and-c-of-influenza-virus/   e    http://www.ictvonline.org/virustaxonomy.asp

O grande potencial para diversidade faz com que os vírus Influenza mudem o tempo inteiro. E este é um desafio para a vacinação, uma vez que se tomar uma vacina contra o vírus “errado” não imuniza a pessoa contra o vírus que estará circulando naquele ano. Como o processo de produção da vacina é demorado, a prática adotada tem sido reformular as vacinas todo ano para melhor adequá-las às linhagens virais que provavelmente estarão circulando no futuro próximo. Nas ultimas décadas o GISRS (Sistema de Vigilância e Resposta Global Contra Influenza, da Organização Mundial de Saúde) monitora a evolução e dispersão dos vírus Influenza e recomenda quais linhagens virais devem ser utilizadas para a produção das vacinas [2]. Existem três formas de se produzir as vacinas contra gripe. A mais tradicional é feita com o uso de ovos embrionados de galinha, mas células de mamíferos ou vírus recombinantes também são usados em certos casos. As diferenças são o tempo de preparo, os antígenos exógenos que podem estar presentes no produto final e o fato de se usar ou não vírus geneticamente modificados. A recomendação do vírus a ser usado vem da OMS (Organização Mundial de Saúde), as vacinas são produzidas por laboratórios diversos (em sua maioria privados) e os lotes produzidos são liberados após serem aprovados pelas autoridades competentes locais [3]. A regulação varia dependendo do País que vai usar a vacina, e como são muitas empresas e muitas metodologias envolvidas, o processo de preparo (e componentes encontrados na vacina pronta) difere entre os fabricantes e mesmo entre os lotes.

Agora que já sabemos que o vírus é bem peculiar, muda o tempo todo, e que as vacinas são feitas cada vez com um vírus diferente e de formas distintas, posso voltar às perguntas principais: estas vacinas são seguras? Elas causam narcolepsia? A narcolepsia é uma condição neurológica crônica resultante da incapacidade do cérebro em regular os ciclos de despertar e dormir corretamente. Pacientes sofrem de sonolência profunda muitas vezes acompanhada de relaxamento muscular repentino, e é difícil imaginar como isto pode estar relacionado a uma vacina contra gripe. Mas o fato é que mais de 1300 pessoas vacinadas contra H1N1 na Europa em 2009/2010 desenvolveram narcolepsia, uma relação causal forte e que foi investigada. Até mesmo a GlaxoSmithKline (GSK), produtora da vacina, admitiu a ligação entre a vacina e o aparecimento de narcolepsia e já compensou financeiramente alguns pacientes e suas famílias [4]. A relação entre esta vacina específica de 2009 (Pandemrix, Figura 2) da GSK e o aparecimento de narcolepsia também foi reconhecida pelo CDC (Centro de Controle de Doenças, EUA). Segundo o CDC, a vacina Pandemrix produzida para uso contra H1N1 na Europa em 2009 aumentou o risco de narcolepsia em vacinados, sendo que isto foi inicialmente percebido na Finlândia e posteriormente em outros lugares como no Reino Unido. Eles também afirmam que a vacina nunca foi utilizada nos EUA, e analisaram bancos de dados relacionados a reações adversas nas vacinações contra Influenza nos EUA para provar que as vacinas utilizadas por eles não causaram este tipo de problema [5].

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Figura 2: Imagem de frascos da vacina Pandemrix produzida pela GSK em 2009 [4].

Mas como a Pandemrix levou ao aparecimento de narcolepsia em uma pequena parte dos vacinados? A relação entre a vacina e a doença parecia clara, até a empresa responsável e o CDC reconheceram o problema, mas não se sabia como isto acontecia. Ano passado um artigo foi publicado explicando a possível causa, após pesquisadores americanos e italianos procurarem por proteínas do cérebro humano que se assemelhavam às proteínas encontradas na vacina. E um alvo foi encontrado: uma parte do receptor humano para hipocretina (molécula responsável pela regulação do sono, entre outros) era bem parecida com uma proteína do H1N1. Esta era uma nucleoproteína viral codificada por um segmento genômico diferente do H e do N. Foi proposto então que a vacina Pandemrix, ao gerar uma resposta imune contra o vírus H1N1, também poderia levar à produção de anticorpos capazes de reconhecer um receptor do cérebro humano responsável pela regulação do sono! Estes anticorpos poderiam então se ligar ao receptor humano levando à morte das células onde eles se encontram, dando origem à narcolepsia. Outro grupo de pesquisadores mostrou que a vacina Pandemrix continha níveis mais elevados desta nucleoproteína do H1N1 em comparação com vacinas não associadas com o risco de narcolepsia. Também foi mostrado que soro de pacientes com narcolepsia que receberam a vacina Pandemrix possuía anticorpos contra o receptor, e que soro de pessoas que receberam outras vacinas não possuía estes anticorpos. Como o número de pessoas afetadas foi baixo frente ao número total de vacinados com a Pandemrix (mas ainda assim significativo), o mais provável é que fatores genéticos dos vacinados também contribuíram para a resposta autoimune. A pergunta que surgiu em seguida foi: se a vacina Pandemrix pode levar a narcolepsia devido à resposta imune contra uma proteína viral presente nela, será que o vírus por si só não levaria a narcolepsia também? Alguns dados mostram que sim, já que casos de narcolepsia apareceram na China após a pandemia de 2009 (onde a Pandemrix não foi usada). Todos estes resultados são interessantes, e pesquisas futuras dedicadas a estas observações irão ajudar a confirmar (ou refutar, apesar das várias evidencias até então) a ligação da vacina usada em 2009 na Europa e do próprio vírus Influenza com a narcolepsia [4,6]. Qual o impacto disto tudo? Primeiro ganhamos mais informações sobre os mecanismos da narcolepsia, que poderão ser usadas para estudos sobre a doença. Depois, temos evidencias fortes de uma reação autoimune originada por vacinas produzidas fora de células de mamíferos, devido a um antígeno do vírus contra o qual ela foi feita para proteger. Isto também abriu portas para vacinas mais seguras, que poderão ter os níveis desta nucleoproteína viral avaliados antes da liberação ou mesmo serem feitas com vírus recombinantes sem a nucleoproteína. E temos o impacto disto nas epidemias de Influenza: se algumas variações do vírus Influenza forem realmente capazes de causar narcolepsia em pessoas geneticamente susceptíveis, devemos tomar ainda mais cuidado em como lidar em situações de pandemia?

Termino o texto respondendo perguntas óbvias que deve ter surgido na cabeça de vocês. A primeira deve ser: e no Brasil? Pesquisando no site do Ministério da Saúde descobri que a vacina ofertada pelo SUS é feita pelo Instituto Butantan em parceria com o laboratório privado Sanofi Pasteur. A vacina da campanha de 2016 é trivalente e protege contra H1N1, H3N2 e Influenza B conforme recomendação da OMS [7]. O informe técnico do Ministério relacionado à campanha de 2016 coloca como contraindicação da vacina alergia grave a ovos ou derivados, o que mostra que a vacina é produzida em ovos. Durante o processo os vírus são inativados (mortos, possivelmente por métodos químicos) e posteriormente fracionados e purificados, então não existem vírus vivos nem inteiros na vacina. O informe menciona que em 2009 casos de narcolepsia foram associados à vacinação em países nórdicos, mas diz que não há uma conclusão efetiva sobre o caso (ao contrário da afirmação feita por pesquisadores e pelo CDC mencionados acima). Não há nenhuma menção aos níveis da nucleoproteína problemática nas vacinas, mas existe uma afirmação de que não houveram casos de narcolepsia associados à vacina do Instituto Butantan – Sanofi Pasteur no passado [8]. Além destas informações fornecidas pelo Ministério da Saúde, achei uma apresentação de dados da Escola Nacional de Saúde Publica da Fundação Oswaldo Cruz datada de março de 2010 mencionando que se usou três tipos de vacina contra H1N1 no Brasil: compradas da Novartis, Sanofi Pasteur e a Pandemrix da GSK [9]! Então acredito que a rede privada pode ter outras vacinas que não a do Butantan – Sanofi, o que pode tornar qualquer generalização sobre vacinas contra gripe no Brasil um pouco perigosas. Como não existem dados sobre a associação entre narcolepsia e a Pandemrix no Brasil, talvez a quantidade utilizada na época foi pequena ou a notificação de problemas não foi feita corretamente. Uma publicação simples de pesquisadores de São Paulo afirma que 25% da população foi vacinada com a Pandemrix, mas não consegui confirmar este dado na referencia citada por eles [10]. Seria ótimo se alguém com mais informações sobre isso pudesse nos esclarecer nos comentários!

Finalmente, vamos à última pergunta que quero tentar responder aqui. Tomar a vacina é seguro? Como vimos acima as vacinas variam muito, de acordo com os vírus utilizados e de acordo com os métodos de produção. Dizer que uma vacina é 100% segura é uma visão muito simplista das coisas, assim como dizer que as vacinas só causam mal. Estas visões equivocadas que mais parecem brigas por futebol (e infelizmente por política, recentemente), onde cada um escolhe um “lado” e o defende ignorando seus problemas e não reconhecendo as qualidades do outro, não trazem nada de bom para tomadas de decisões. As vacinas são muito importantes, mesmo com seus defeitos. Foi com a vacina contra varíola, que causava reações dolorosas e deixava cicatrizes, que a humanidade conseguiu erradicar uma das piores doenças que já existiu. Foi graças à vacina Sabin contra poliomielite (o famoso Zé Gotinha), que tem uma chance de um em alguns milhões de causar paralisia vacinal, que se reduziu imensamente a quantidade de crianças acometidas por paralisia infantil no mundo. E eu poderia citar muitos outros exemplos de vacinas capazes de causar problemas mas que trouxeram ganhos muito maiores para a humanidade. Mas não podemos esquecer os problemas. Casos de problemas com vacinas sempre aparecem, e apesar de muitos serem falsos ou nunca confirmados, alguns são reais. Existe muito dinheiro envolvido por trás das vacinas e vacinações e não podemos ser ingênuos de pensar que a indústria não pensa no lucro, que todos os políticos e reguladores são idôneos, e que todos os contratos e acordos são isentos de corrupção. Existe também o erro humano: a produção de imunobiológicos é bem regulada e controlada nos laboratórios responsáveis, mas problemas podem aparecer mesmo nos melhores lugares [11]. Sem contar os fatores genéticos de cada um, que podem proteger contra certos problemas ou deixar a pessoa susceptível a eles. Então, acredito que a saída esta no caminho do meio, com a utilização de conhecimento e pensamento racional. Saber qual vacina você está tomando, porque está tomando, e quais problemas podem surgir é uma ótima atitude. Não tomar a vacina contra H1N1 e correr o risco de pegar gripe (uma doença aguda e grave) porque uma vacina diferente aumentou os riscos de narcolepsia em uma população diferente mais de 5 anos atrás faz sentido? Ou é melhor garantir que você vai se imunizar contra H1N1, protegendo a si mesmo e evitando de espalhar o vírus caso tenha contato com ele, sabendo qual vacina você tomou e assumindo que riscos pequenos de complicações podem acontecer? E o mais importante: não tomem decisões se baseando em qualquer boato que aparece por aí. Parem, se informem, pensem e decidam! 

PS: Depois de terminar o texto vi que estão surgindo boatos associando a vacina contra gripe com a Síndrome de Guillain Barré (SGB)! Voltei ao informe técnico de 2016 do Ministério da Saúde e à pagina do CDC e vi que ambos apresentam quase as mesmas informações: uma única vez se detectou risco (pequeno) aumentado de SGB após vacinação contra gripe, mas isto aconteceu em 1976. Trabalhos posteriores sobre o assunto apresentam resultados contraditórios, e não foram capazes de mostrar exatamente porquê. Existem relatos que a própria infecção por Influenza em pessoas não vacinadas pode levar a SGB, em níveis muito maiores do que o risco de SGB desencadeada por vacinações (que é de 1 em um milhão aproximadamente) [8 , 12]. Então, voltamos ao que foi discutido acima: a vacina pode ter um risco bem baixo de complicações ligadas à SGB, mas em contrapartida tem o benefício quase certo de proteger o vacinado contra a doença (neste caso, também o protegendo do risco de SGB vindo da infecção natural). Será que vale a pena tomar a vacina, ou é melhor arriscar não tomá-la?

Alguma dúvida, palpite, informações não incluídas no texto ou sugestões para outros temas a serem abordados no futuro? Deixem um comentário!


Referências Bibliográficas

  1. Ghedin et al 2009 ; Mixed Infection and the Genesis of Influenza Virus Diversity ; Journal of Virology. http://jvi.asm.org/content/83/17/8832.full#ref-9
  2. Who Writing Group 2010, Improving influenza vaccine virus selection: report of a WHO informal consultation held at WHO headquarters, Geneva, Switzerland, 14-16 June 2010 ; Influenza Other Respir Viruses ; 2012 Mar;6(2):142-52, e1-5. doi: 10.1111/j.1750-2659.2011.00277.
  3. http://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/how-fluvaccine-made.htm
  4. http://www.sciencemag.org/news/2015/07/why-pandemic-flu-shot-caused-narcolepsy
  5. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/history/narcolepsy-flu.html 
  6. Ahmed et al 2015 ; Antibodies to influenza nucleoprotein cross-react with human hypocretin receptor 2 ; Science Translational Medicine. http://stm.sciencemag.org/content/7/294/294ra105
  7. http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/perguntas-e-respostas-influenza
  8. http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2016/marco/11/informe-tecnico-campanha-vacinacao-influenza-2016.pdf
  9. http://www.ensp.fiocruz.br/biblioteca/dados/txt_16817315.ppt
  10. Fernandes et al 2015 ; Influenza A (H1N1) pandemic vaccination – an underlying risk factor for many CNS complications in Brazil ; Arq. Neuro-Psiquiatr, http://dx.doi.org/10.1590/0004-282X20140175
  11. http://www.nature.com/news/nih-suspends-clinical-trials-after-contamination-risk-discovered-1.19793
  12. http://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/guillainbarre.htm

Os vírus também são capazes de nos proteger?

Vírus. Uma busca rápida por este termo no Google nos leva a várias paginas sobre doenças. Já no Google Imagens, vemos várias partículas estranhas, símbolos de risco biológico, caricaturas de partículas malvadas e até mesmo um zumbi (Figura 1)! A primeira frase sobre vírus na Wikipedia é “Vírus (do latim virus, “veneno” ou “toxina”) são pequenos agentes infecciosos…[1]. Veneno, doenças, risco biológico, pouca informação, zumbis… juntando isto tudo podemos até pensar que nada de bom pode vir deles.  Entretanto, cada vez mais temos visto que os vírus são não apenas cruciais para a manutenção na vida no planeta como também podem atuar de forma benéfica em outros organismos [2]. Os exemplos disto são vários, e serão tema de vários textos que pretendo divulgar por aqui. Vou começar falando em como vários animais, incluindo nós, humanos, naturalmente usam vírus para se defender de infecções bacterianas.

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Figura 1: Resultado de uma busca no Google Imagens pela palavra-chave “vírus”. Busca feita no dia 05 de abril de 2016 às 13:47.

Mas primeiro vamos voltar aos vírus. Porque temos este preconceito contra eles? Acredito que o primeiro motivo seja porque eles são em sua essência parasitas. Eles precisam infectar um organismo vivo para se multiplicar uma vez que não possuem suas próprias maquinarias celulares. E isto, obviamente, resulta em doenças e demais problemas para o organismo infectado. O segundo motivo é a forma como aprendemos sobre eles.  Nossas escolas mal nos ensinam sobre vírus, e mesmo nos cursos superiores da área biológica não aprendemos muito bem sobre eles. Talvez seja porque o assunto é aparentemente mais complicado do que o resto da microbiologia, já que requer um conhecimento de outras áreas para realmente ser compreendido (diferente do tradicional decorar qual vírus causa qual doença). Ou pode ser por causa do foco dos cursos, do preparo dos professores… mas esses são temas polêmicos que podem virar assunto de outra postagem no futuro (Figura 2).

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Figura 2: Imagem de um professor e seus alunos no filme The Wall (Pink Floyd), 1982. Mas como eu disse, isto é assunto para outra hora. Fonte: http://www.imdb.com/title/tt0084503/

Sabemos que o mundo está coberto por micróbios. Bactérias, fungos, protozoários… onde quer que os procuremos, eles são achados.  Das palmas das nossas mãos aos abismos oceânicos. Mas e os vírus? Mais recentemente, com o uso de técnicas genômicas, pesquisadores começaram a avaliar a diversidade genética dos mais variados ambientes sem a necessidade de cultivar os organismos que vivem ali. E os dados foram surpreendentes: além de vários novos organismos encontrados, ficou claro que a maior parte das sequências ambientais são derivadas de vírus. E a grande maioria deles nunca antes vista [3]! Mas deixem o antropocentrismo de lado e parem de pensar que todos estes vírus são potenciais causadores de doenças para humanos. Na verdade a maior parte deles são bacteriófagos, vírus que infectam bactérias. A proporção de vírus por bactéria no ambiente é tão grande que hoje sabemos que eles são os organismos mais abundantes do planeta [3,4]!!! Mas, o que isso tem a ver com o papel benéfico dos vírus?

Pesquisadores da Universidade da Califórnia se interessaram em avaliar a proporção entre bacteriófagos e bactérias em amostras de vários ambientes, e compararam esta proporção com a presente no muco de animais que vivem neles. Porque no muco? Porque é através das superfícies mucosas que animais tem contato com seus ambientes, e é atravessando a camada de muco que muitos microrganismos patogênicos invadem seus hospedeiros. Estas superfícies são variadas, como por exemplo a pele dos peixes ou nossos tratos respiratórios e digestivos [5]. Já se sabia que as mucosas não são estéreis e que uma infinidade de microrganismos vivem em suas camadas superiores, mas ninguém, até então, tinha comparado a quantidade de microrganismos das mucosas de organismos diferentes com a de seus habitats. Foram comparadas amostras de muco de anêmonas do mar, corais, poliquetas, peixes, cavidade oral de humanos e intestinos de camundongos com amostras de seus respectivos ambientes. Após contagem do número total de bactérias e do número total de vírus, se descobriu que existem muito mais vírus por bactéria nas amostras de muco do que nas amostras do ambiente que as cerca. O fato de encontrar proporcionalmente mais vírus nas camadas de muco, em todas as amostras testadas, mostrou que isto não era simples coincidência. Para tentar entender este achado, os pesquisadores começaram a estudar a interação de bacteriófagos com muco em laboratório. Eles descobriram que estes vírus possuem domínios moleculares em suas estruturas capazes de se ligar a componentes do muco, o que explica sua tendência de serem encontrados em maior número nas mucosas. Eles então testaram a capacidade de vírus imersos no muco em infectar bactérias, e mostraram que células revestidas de muco contendo fagos se tornam mais protegidas contra uma subsequente infecção bacteriana. Juntando tudo isto foi possível chegar a três principais conclusões:

  1. Bacteriófagos são ainda mais numerosos nas superfícies mucosas do que no ambiente que as cerca;
  2. Características moleculares tornam as partículas destes vírus capazes de se ligar ao muco;
  3. E a presença de bacteriófagos no muco é capaz de proteger células revestidas por ele contra uma infecção bacteriana.

Baseando-se nestas observações e nos resultados de laboratório, os responsáveis pela pesquisa propuseram um modelo chamado de BAM (Bacteriophage Adherence to Mucus, aderência de bacteriófagos ao muco, em português), mostrado na Figura 3. As camadas de muco encontradas nas superfícies mucosas são consideradas parte do nosso sistema de defesa, por fornecerem uma barreira física e bioquímica contra infecções. De acordo com o modelo proposto, a aderência de bacteriófagos às superfícies mucosas resulta em um novo tipo de defesa antimicrobiana, esta de origem viral e independente do organismo onde as mucosas se encontram.  Isto pode ser considerado, então, um exemplo bem peculiar, e importante, de simbiose entre metazoários (animais) e vírus. Os animais gastam energia para produção de muco e seus componentes, que tem como principais funções revestir e proteger suas mucosas. Os bacteriófagos se aderem ao muco onde têm maiores chances de encontrar seus hospedeiros naturais (bactérias atraídas pelas superfícies mucosas). Ao encontrá-las, os bacteriófagos se multiplicam e matam as bactérias, protegendo indiretamente o produtor de muco de eventuais infecções. Obviamente, a situação real é muito mais complexa, envolvendo inúmeras espécies de bacteriófagos e de bactérias (patogênicas ou não), e tem a forte influencia da dinâmica de produção e renovação da camada mucosa. Mas este estudo abriu a porta para muitos outros, que estão em andamento e trarão resultados ainda mais surpreendentes.

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Figura 3: Representação esquemática do modelo BAM, proposto por Barr e colaboradores: 1- Células epiteliais secretam muco; 2- Fagos aderem ao mugo através de domínios moleculares parecidos com anticorpos; 3- Fagos aderentes formam uma camada antimicrobiana; 4- Fagos aderidos ao muco têm chance aumentada de sucesso replicativo; 5- Bactérias e fagos estão espalhadas no muco. Reproduzido a partir do artigo original (referência 6 deste texto).

Espero que este primeiro exemplo tenha ficado claro, e que vocês tenham percebido que tudo depende do ponto de vista. Se fossemos bactérias patogênicas tentando invadir a mucosa de um hospedeiro, e ao chegar lá encontrássemos uma barreira de bacteriófagos prontos para nos infectar, certamente iriamos manter a visão simplista de que vírus são apenas nocivos. Mas, como conseguimos ver por diferentes ângulos, devemos começar a pensar que vírus podem ser mais do que apenas causadores de doenças. E que, observando de forma mais ampla as interações entre os seres vivos e deles com seu ambiente, os vírus são tão importantes quanto qualquer outro organismo para a biosfera.

O que acharam do texto? Conhecem mais algum exemplo de vírus agindo de forma benéfica com outros organismos? Tiveram alguma dúvida ou querem saber mais sobre outro assunto? Basta comentar aqui que responderemos!


Referências Bibliográficas:

  1. https://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus ; (05/04/2016)
  2. The good viruses: viral mutualistic symbioses. Marilyn J. Roossinck. Nature Reviews Microbiology. 2011.
  3. Marine viruses–major players in the global ecosystem. Suttle CA. Nature Reviews Microbiology. 2007.
  4. Innate and adaptive immunity in bacteria: mechanisms of programmed genetic variation to fight bacteriophages. Bikard, D. and Marraffini, LA. Current Opinions in Immunology. 2012.
  5. Mucin dynamics and enteric pathogens Michael A. McGuckin, Sara K. Lindén, Philip Sutton and Timothy H. Florin. Nature Reviews Microbiology. 2011.
  6. Bacteriophage adhering to mucus provide a non–host-derived immunity. Jeremy J. Barra,, Rita Auroa, Mike Furlana, Katrine L. Whitesona, Marcella L. Erbb, Joe Poglianob, Aleksandr Stotlanda, Roland Wolkowicza, Andrew S. Cuttinga, Kelly S. Dorana, Peter Salamonc, Merry Youled, and Forest Rohwera. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2013.